研究人員首先分析了荷蘭奈梅亨大學(xué)醫(yī)學(xué)中心遺傳檢測(cè)項(xiàng)目中的外顯子組測(cè)序結(jié)果，包括820名輕度到重度智力障礙兒童及其父母的數(shù)據(jù)，隨后又分析了已發(fā)表研究中約1300個(gè)家庭（雙親和孩子）的測(cè)序數(shù)據(jù)。

從這2104個(gè)家庭中出現(xiàn)的2637個(gè)新生突變中，研究人員發(fā)現(xiàn)了10個(gè)基因出現(xiàn)新生功能缺失突變過(guò)表達(dá)，其中包括染色質(zhì)修飾、脆性X染色體、突觸可塑性以及胚胎發(fā)育通路相關(guān)的基因。這項(xiàng)研究結(jié)果近期發(fā)表在《Nature Neuroscience》上。

文章共同通訊作者、奈梅亨大學(xué)醫(yī)學(xué)中心人類(lèi)遺傳學(xué)研究員Christian Gilissen等人寫(xiě)道，“我們的研究表明了新生突變對(duì)一系列神經(jīng)發(fā)育表型的影響。大量罕見(jiàn)的顯性發(fā)育障礙基因還有待進(jìn)一步被鑒定。”

10個(gè)新的智力障礙易感基因的發(fā)現(xiàn)過(guò)程

研究小組選取患有智力障礙的461個(gè)男孩和359個(gè)女孩以及他們的父母，利用安捷倫SureSelect富集系統(tǒng)分離基因組的蛋白編碼序列，利用Illumina HiSeq測(cè)序儀進(jìn)行測(cè)序，外顯子組測(cè)序平均深度為75X。

研究人員發(fā)現(xiàn)了1083個(gè)疑似新生突變，這些突變影響了915個(gè)基因。他們又分析了基因特異性突變率，發(fā)現(xiàn)了18個(gè)已知智力障礙基因在患者組中受到新生突變不成比例的影響。

為了找到新的候選基因，研究小組去除掉攜帶有已知智力障礙基因的個(gè)體，再次進(jìn)行分析，將候選基因縮小到4個(gè)基因，分別為DLG4、PPM1D、SOX5和TCF20，在智力障礙兒童中這四個(gè)基因頻繁地出現(xiàn)新生突變。

研究人員進(jìn)一步結(jié)合已發(fā)表研究中測(cè)序家庭的數(shù)據(jù)，共對(duì)2104個(gè)家庭的測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了另外6個(gè)候選基因。

在1471個(gè)沒(méi)有已知智力障礙基因突變的個(gè)體中，研究人員對(duì)受1400個(gè)新生突變影響的1235個(gè)基因進(jìn)行meta分析，結(jié)果在較小樣本集合中發(fā)現(xiàn)了4個(gè)基因（DLG4、PPM1D、SOX5、TCF20），以及另外6個(gè)基因：RAC1、SMAD6、SON、TLK2、TRIP12和SYNCRIP，在智力障礙患者中這些基因會(huì)出現(xiàn)更多的功能缺失性新生突變。

研究小組指出，在一些基因中出現(xiàn)的新生突變可能會(huì)產(chǎn)生重疊的臨床特征，例如在兩個(gè)接受檢測(cè)的小孩中發(fā)現(xiàn)了TLK2基因的突變，這兩個(gè)孩子具有相似的面部先天性畸形。

這項(xiàng)新分析中鑒定出的許多受新生突變影響的基因和通路，與智力障礙、自閉癥譜系障礙（ASD）或其他神經(jīng)發(fā)育疾病患者中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的基因重疊。

但文章作者表示，他們鑒定出的新基因中只有兩個(gè)基因與另一篇發(fā)布在bioRxiv上的發(fā)育障礙研究檢測(cè)到的受新生突變影響的基因重疊，不認(rèn)同神經(jīng)發(fā)育疾病中大部分受新生突變影響的基因已經(jīng)被鑒定出來(lái)了的這種觀點(diǎn)。