近年來(lái)，隨著腫瘤免疫調(diào)控機(jī)制的逐漸清晰和基因改造技術(shù)的不斷提高，腫瘤免疫治療領(lǐng)域得到了發(fā)展。從非特異性免疫刺激劑到腫瘤疫苗，再到針對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷的單克隆抗體和過(guò)繼細(xì)胞免疫治療，一項(xiàng)項(xiàng)創(chuàng)新免疫治療技術(shù)為人類抵抗腫瘤提供了更多的武器，也讓那些屢戰(zhàn)屢敗的臨床醫(yī)生和科學(xué)家們重拾了信心。尤其是近5年，隨著免疫檢查點(diǎn)單抗藥物與CAR-T細(xì)胞免疫治療的崛起，免疫治療的概念越來(lái)越深入人心，療效也逐漸獲得認(rèn)可，甚至被醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，是腫瘤治療領(lǐng)域前景及zui有可能治愈癌癥的方向。

1、腫瘤免疫療法發(fā)展歷程

其實(shí)，免疫療法早就被醫(yī)學(xué)界廣泛的普及使用，在腫瘤治療領(lǐng)域，也有著100多年的歷史。早在1893年，Coley意外發(fā)現(xiàn)術(shù)后化膿性鏈球菌感染使肉瘤患者腫瘤消退，可以說(shuō)，揭開了腫瘤免疫療法的序幕；不過(guò)，在當(dāng)時(shí)，腫瘤免疫療法并未因此而得到廣泛的關(guān)注，直到1991年，Weissman報(bào)道了CIK細(xì)胞抗腫瘤的療效評(píng)估，使人們將目光聚集到了腫瘤免疫療法；到了2010年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)*DC疫苗上市，腫瘤疫苗開始在腫瘤免疫療法領(lǐng)域*；再之后，CTLA-4抗體Ipilimumab以及PD-1抗體Pembrolizumab、Nivolumab的相繼上市，讓腫瘤免疫療法*成為熱勁十足的研發(fā)熱點(diǎn)！

圖一：腫瘤免疫治療歷史大事件

2、火火火的抗體治療

*，在抗腫瘤免疫過(guò)程中，T細(xì)胞作為核心執(zhí)行者，首先被T細(xì)胞受體介導(dǎo)的抗原識(shí)別信號(hào)激活，同時(shí)眾多的共刺激信號(hào)和共抑制信號(hào)調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)，這些抑制信號(hào)即為免疫檢查點(diǎn)。“聰明”的腫瘤細(xì)胞往往可以通過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制T細(xì)胞激活，從而逃避免疫殺傷。因此，免疫檢查點(diǎn)的抑制劑如CTLA-4抑制劑以及PD-1抑制劑得到了人們的廣泛關(guān)注，且目前已彰顯療效！

所謂CTLA-4，全稱為“細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4”，其抑制性通路可對(duì)T細(xì)胞的活化具有抑制作用，正常情況下，T細(xì)胞的激活依賴于*信號(hào)(抗原抗體復(fù)合物的形成)和第二信號(hào)(B7介導(dǎo)的活化細(xì)胞)雙活化，而CTLA-4與B7結(jié)合將產(chǎn)生抑制性信號(hào)并抑制T細(xì)胞活化。

圖二：抗CTLA-4的作用機(jī)制示意圖

而PD-1，即“程序性死亡受體-1”，是活化的T細(xì)胞表達(dá)的另一種關(guān)鍵免疫檢查點(diǎn)受體，腫瘤細(xì)胞通過(guò)對(duì)PD-1通路的利用來(lái)逃脫免疫系統(tǒng)，從而引起腫瘤特異性T細(xì)胞的失能。T細(xì)胞表面的PD-1會(huì)在外周與腫瘤細(xì)胞或基質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)的PD-1配體PD-L1或PD-L2結(jié)合，發(fā)揮抑制作用，從而逃避免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除。所以，抑制PD-1與PD-L1的結(jié)合，可以增加T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，從而提高抗腫瘤活性。

3、過(guò)繼細(xì)胞免疫治療~風(fēng)口浪尖的CAR-T

近些年，過(guò)繼細(xì)胞免疫治療爭(zhēng)議較大，尤其是“魏則西事件”，一度將過(guò)繼細(xì)胞免疫療法推到了風(fēng)口浪尖，當(dāng)然，對(duì)該領(lǐng)域了解的“吃瓜群眾”都深知，業(yè)內(nèi)人士對(duì)于過(guò)繼細(xì)胞免疫療法是注入了多少的期待！

所謂過(guò)繼細(xì)胞免疫治療，是指通過(guò)回輸體外培養(yǎng)擴(kuò)增的有抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞，直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)的腫瘤治療方法。其中，利用基因改造技術(shù)表達(dá)腫瘤特異性嵌合抗原受體的T細(xì)胞(CAR-T細(xì)胞)治療技術(shù)發(fā)展迅速，顯示出良好的靶向性、殺傷活性和持久性，為過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療提供了新的有效解決方案。*代CAR-T細(xì)胞是將免疫球蛋白樣scFv和FcεRI受體(γ鏈)或CD3復(fù)合物(ζ鏈)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域融合形成嵌合受體。由于T細(xì)胞的*活化有賴于雙信號(hào)和細(xì)胞因子的作用，其中第二信號(hào)為協(xié)同刺激信號(hào)，通過(guò)CD28+/B7等重要的共刺激分子，促進(jìn)IL-2合成，并使T細(xì)胞充分活化及免于凋亡。因此，第二和第三代CAR在嵌合受體上加上如CD28+、CD134+和CD137+等共刺激分子以提高T細(xì)胞的細(xì)胞毒性、增殖活性，維持T細(xì)胞應(yīng)答，延長(zhǎng)T細(xì)胞存活時(shí)間等。近年來(lái)CAR-T細(xì)胞技術(shù)在白血病、黑色素瘤、腦膠質(zhì)瘤等惡性腫瘤治療中均顯示出良好的效應(yīng)。

4、不得不提的幾個(gè)單抗藥物

Ipilimumab

Ipilimumab，是*個(gè)用于免疫檢查點(diǎn)抑制的單抗，用于晚期黑色素瘤的二線治療。2011年3月獲FDA批準(zhǔn)，2011年7月獲歐洲EMA批準(zhǔn)，由百時(shí)美施貴寶在美國(guó)和歐洲市場(chǎng)銷售，商品名為Yervoy。作為*可明確延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者生命的藥物，Ipilimumab通過(guò)與CTLA-4結(jié)合阻斷CTLA-4與其配體相互作用，增加T細(xì)胞的活化和增殖，使人體自身免疫系統(tǒng)識(shí)別、定位并作用于黑色素瘤，可顯著提高晚期黑色素瘤患者的存活率，有效延長(zhǎng)生命期3.5個(gè)月。2014年，Ipilimumab銷售額達(dá)到13億美元，而2015年銷售額有所下滑，為11.3億美元。

Pembrolizumab

Pembrolizumab，由默沙東研發(fā)，是*個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的PD-1阻斷抗體。憑借初步臨床證據(jù)證明其可以提供與現(xiàn)有治療藥物相比的實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，Pembrolizumab同時(shí)獲得了FDA的快速通道、優(yōu)先審評(píng)、突破性治療藥物和孤兒藥資格。2014年9月，根據(jù)腫瘤的應(yīng)答率和應(yīng)答的持久性，F(xiàn)DA通過(guò)加速批準(zhǔn)程序批準(zhǔn)其用于接受Ipilimumab單抗療法后不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的治療。毫無(wú)懸念，Pembrolizumab又于2015年7月獲歐洲EMA批準(zhǔn)，2016年9月獲日本PMDA批準(zhǔn)上市，并由默沙東在美國(guó)、歐洲和日本市場(chǎng)銷售，商品名Keytruda。由于剛上市不久，2015年的銷售額不到6億美元。

Nivolumab

Nivolumab，由小野制藥(Ono)和百時(shí)美施貴寶聯(lián)合研發(fā)，zui初于2014年7月獲日本PMDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤患者，同年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤患者，2015年被FDA擴(kuò)展批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌，成為了*以PD-1為靶點(diǎn)的肺癌免疫療法藥物。而且，Nivolumab在獲得批準(zhǔn)上市的過(guò)程中，也被FDA分別授予突破性治療藥物資格、優(yōu)先審評(píng)資格和孤兒藥資格。該藥物由小野制藥和百時(shí)美施貴寶在美國(guó)、歐洲、日本共同銷售，商品名為Opdivo。銷售額方面，同樣由于剛剛上市不久，2015年銷售額不到10億美元。

5、腫瘤免疫治療的優(yōu)劣勢(shì)

相比而言，手術(shù)對(duì)于轉(zhuǎn)移性腫瘤的無(wú)能為力、放化療對(duì)正常組織細(xì)胞的殺傷以及靶向藥物的易耐藥，免疫療法通過(guò)增強(qiáng)患者自身免疫力來(lái)治療腫瘤則具有反應(yīng)快、副作用低等特點(diǎn)，且機(jī)體免疫系統(tǒng)具有良好的記憶型免疫機(jī)制，在防止腫瘤復(fù)發(fā)上具有顯著優(yōu)勢(shì)。

國(guó)內(nèi)目前臨床應(yīng)用比較普遍的是非特異性免疫細(xì)胞治療，如CIK、DC-CIK或NK細(xì)胞。這類細(xì)胞作為機(jī)體天然免疫的*道免疫防線細(xì)胞，雖其特異性殺傷作用可能不及CAR-T、TCR-T這些特異性的免疫細(xì)胞快速迅猛，但在經(jīng)過(guò)10多年超過(guò)10萬(wàn)人次腫瘤患者的應(yīng)用，這些非特異細(xì)胞在降低腫瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)率、提高對(duì)化療反應(yīng)的耐受性、改善生活質(zhì)量、延長(zhǎng)帶瘤生存期等方面發(fā)揮著一定的積極作用。但對(duì)復(fù)發(fā)、難治性腫瘤的療效于少量典型病例，缺乏前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐。除此之外，腫瘤免疫療法不足之處還有，PD-1抗體和CTLA-4抗體的聯(lián)合使用還容易造成自身免疫過(guò)度，腫瘤細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定性也容易形成腫瘤異質(zhì)性等等?？偟膩?lái)看，腫瘤免疫療法雖進(jìn)展較快、優(yōu)點(diǎn)較多，但若想真正的大規(guī)模用于臨床，還需要做很多很多的科研工作！

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5. 部分?jǐn)?shù)據(jù)、資料來(lái)源于藥渡網(wǎng).