前列腺癌（PCa）是最常見(jiàn)的男性惡性腫瘤之一，影響全球超過(guò)14%的男性。盡管前列腺癌治療方面近期取得了顯著進(jìn)展，但轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌 (mCRPC)仍會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)病率和死亡率。對(duì)mCRPC中高表達(dá)蛋白的新研究顯示，前列腺六次跨膜上皮抗原 1 - 4（STEAP1 - 4）是前列腺癌侵襲性和轉(zhuǎn)移性的重要驅(qū)動(dòng)因素。前列腺六跨膜上皮抗原 1-4（STEAP1-4）構(gòu)成了一類參與鐵和銅穩(wěn)態(tài)以及其他細(xì)胞過(guò)程的金屬蛋白酶家族。截至目前，已知有五個(gè)同源體：STEAP1、STEAP1B、STEAP2、STEAP3 和 STEAP4。在前列腺癌中，STEAP1、STEAP2 和 STEAP4 的表達(dá)水平升高，而 STEAP3 的表達(dá)則降低。盡管 STEAP1-4 的金屬還原酶活性已得到充分證實(shí)，但它們的其他生物學(xué)功能尚不明確。目前，STEAP1 和 STEAP2作為在前列腺癌（PC）中高表達(dá)的腫瘤相關(guān)細(xì)胞表面抗原，已成為前列腺癌的熱門靶點(diǎn)。

STEAP1/2的結(jié)構(gòu)與功能

STEAP1、STEAP2均 屬于 STEAP (six-transmembrane epithelial antigen of prostate) 蛋白家族，具有六個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域、細(xì)胞質(zhì)N端的多跨膜蛋白。其中STEAP1的編碼基因由 339 個(gè)氨基酸組成，位于 7q21.13 染色體上。STEAP1的 N 端胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域與 STEAP 蛋白家族的其他成員不同，不具有類似于 NADP+氧化還原酶（FNO）結(jié)構(gòu)域的特征。因此，STEAP1不能獨(dú)立表現(xiàn)出Fe3+和 Cu2+的還原活性。

STEAP2，又被稱為前列腺六跨膜蛋白 1（STAMP1），是一種由 490 個(gè)氨基酸組成的（56.1 kDa）蛋白質(zhì)，其在高爾基體復(fù)合體、跨高爾基體網(wǎng)絡(luò)以及質(zhì)膜中高度表達(dá)。這表明 STEAP2 參與了某些內(nèi)吞和外排運(yùn)輸途徑。STEAP2 有助于紅細(xì)胞中 Fe3+ 和 Cu2+ 的正常攝取，并將其還原為 Fe2+ 和 Cu+，從而促進(jìn)轉(zhuǎn)鐵蛋白循環(huán)的進(jìn)行。通過(guò)激活 ERK 通路，STEAP2 誘導(dǎo)癌細(xì)胞在 G0-G1 細(xì)胞周期階段的部分停滯，從而增加細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)展。

STEAP1 在多種癌癥中廣泛過(guò)度表達(dá)，如膀胱癌和尤因肉瘤，但在前列腺癌中表達(dá)水平尤其高。目前對(duì) STEAP1 的研究主要集中在前列腺癌領(lǐng)域，其過(guò)度表達(dá)會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，而敲低其表達(dá)則會(huì)抑制前列腺腫瘤生長(zhǎng)。除前列腺癌外，在腎細(xì)胞癌、膀胱癌、尤因肉瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌（CRC）、胃癌、卵巢癌和肺癌等其他腫瘤組織中也觀察到 STEAP1 表達(dá)升高。在前列腺癌中，STEAP1 作為一種細(xì)胞表面膜蛋白，對(duì)腫瘤細(xì)胞與相鄰基質(zhì)細(xì)胞之間的細(xì)胞間通訊至關(guān)重要，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。在雄激素依賴性前列腺癌中，敲低 STEAP1 可以以雙氫睪酮（DHT）非依賴的方式抑制 LNCaP 前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)并誘導(dǎo)其凋亡。在肺腺癌中，敲低 STEAP1 顯著抑制肺腺癌細(xì)胞的增殖和遷移。STEAP1 通過(guò) JAK2/STAT3 信號(hào)通路調(diào)節(jié)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。在結(jié)直腸癌（CRC）中，STEAP1 轉(zhuǎn)錄水平升高會(huì)減少活性氧（ROS）的生成，從而通過(guò) NRF2 通路阻止 CRC 細(xì)胞發(fā)生凋亡[9]。在肝細(xì)胞癌中，敲低 STEAP1 可抑制 c-Myc 表達(dá)，使癌細(xì)胞停滯于 G1 期并抑制細(xì)胞增殖。

STEAP2 的過(guò)度表達(dá)會(huì)促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的增殖，而其低表達(dá)水平則與前列腺癌細(xì)胞的增殖減少有關(guān)。STEAP2 似乎至少在一定程度上通過(guò)上調(diào)促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程的因子（例如細(xì)胞周期蛋白 H、Ki67）以及下調(diào)抑制細(xì)胞周期進(jìn)程的因子（例如細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑 p21）來(lái)促進(jìn)細(xì)胞增殖。這一點(diǎn)已被實(shí)驗(yàn)所證實(shí)，即轉(zhuǎn)染了 STEAP2 siRNA 的細(xì)胞表現(xiàn)出增殖表型的降低。這些增殖和抗凋亡活性可能與 STEAP2 介導(dǎo)的絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路活性的上調(diào)有關(guān)。各種組織重塑蛋白的表達(dá)，例如 MMP13、MMP3、SERPINE1 和 MMP7，也會(huì)受到 STEAP2 表達(dá)變化的影響。此外，在正常的前列腺細(xì)胞系 PNT2 中，STEAP2 的過(guò)度表達(dá)賦予了遷移和侵襲的表型，這表明 STEAP2 過(guò)度表達(dá)在驅(qū)動(dòng)前列腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能方面起著作用。

靶向STEAP1/2的藥物研發(fā)進(jìn)展

關(guān)于STEAP1，目前常用的靶向療法包括ADC、TCE和CAR-T等療法。目前進(jìn)展最快的是由安進(jìn)/百濟(jì)共同開(kāi)發(fā)的AMG-509，已經(jīng)在臨床III期。

關(guān)于STEAP2，目前研發(fā)進(jìn)展靠前的是阿斯利康的AZD0754，是一款靶向STEAP2的裝載dnTGFβRII (dominant-negative transforming growth factor beta (TGFβ) receptor II) 的CAR-T。

關(guān)于STEAP1/2在研的部分藥物進(jìn)展如下表所示：