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      低密度脂蛋白受體（LDLR）是主要位于肝細胞表面的跨膜糖蛋白，核心功能是清除 血液中的低密度脂蛋白（LDL），維持穩(wěn)態(tài)。其結構高度模塊化：配體結合結構域 識別 LDL 上的載脂蛋白 B-100，EGF 同源結構域響應 pH 變化，胞質尾域介導內(nèi)吞信號。 LDLR 結合 LDL 后通過網(wǎng)格蛋白包被小窩內(nèi)吞進入細胞；在酸性內(nèi)體中釋放 LDL，空受體 回收至細胞膜再利用，LDL 則被溶酶體降解供細胞使用。這一高效循環(huán)使 LDLR 能反復清除，是血脂調控的核心分子。

      PCSK9（前蛋白轉化酶枯草溶菌素 9）主要由肝臟合成并分泌入血，是代謝的 關鍵負向調節(jié)因子。其前體經(jīng)自身催化切割后，前結構域與催化域緊密結合，形成成熟蛋 白。PCSK9 不降解其他底物，而是作為分子伴侶特異性結合肝細胞表面的 LDLR，結合位 點為 LDLR 的 EGF-A 結構域。

      PCSK9 與 LDLR 在細胞表面或內(nèi)吞過程中結合，親和力在酸性內(nèi)體中顯著增強，形成 緊密復合物。正常情況下，LDLR 在酸性內(nèi)體釋放 LDL 后，會被回收蛋白（如 SNX17）識 別并引導回細胞膜；但 PCSK9 的結合鎖定了 LDLR 的構象，使其無法與回收蛋白結合，從 而阻斷回收途徑。LDLR-PCSK9 復合物隨內(nèi)體成熟進入溶酶體被共同降解，肝細胞表面 LDLR 減少，血液 LDL 清除下降。PCSK9 抑制劑通過阻斷兩者結合，保護 LDLR，顯著降低，這一機制使 PCSK9 成為降脂靶點。

      Lnluc-LDLR CHO 藥靶模型很好的模擬了體內(nèi) LDLR 的信號轉導過程，原理見下圖所示。
 

 

Figure 1. Lnluc-LDLR CHO 細胞模型原理圖

Figure 2. Recombinant Lnluc-LDLR CHO stably expressing LDLR.

Figure 3. Dose Response of Recombinant Human PCSK9Snluc in Lnluc-LDLR CHO(C10).

Figure 4. Binding Blockade Between Recombinant Human PCSK9Snluc&Lnluc-LDLR CHO(C10) by PCSK9 Neutralization Ab.